La memoria de Leonard, un investigador de una agencia de seguros, está irreversiblemente dañada debido a un golpe sufrido en la cabeza cuando intentaba evitar el asesinato de su mujer: éste es el último hecho que recuerda del pasado. La memoria reciente la ha perdido: los hechos cotidianos desaparecen de su mente en unos minutos, y para resolver el crimen tiene que recurrir a la ayuda de una cámara instantánea y a las notas tatuadas en su cuerpo. Un inteligente rompecabezas.